强大的线粒体

从19世纪中期由瑞士组织学家、解剖学家和生理学家Albert von Kölliker发现线粒体，到20世纪50年代、60年代和70年代生物能量学的开创性研究，线粒体已经吸引了生物学家几十年的兴趣。近年来，许多心理科学家和神经科学家也对这些特殊的细胞结构在大脑过程中的作用——特别是大脑衰老过程中的变化——着迷。一些多学科的研究探索已经在APS期刊上报道。18bet体育安卓下载例如，Bonnie J. Kaplan(卡尔加里大学)和同事在2015年的一篇文章中研究了线粒体功能和心理健康之间的关系临床心理科学在2019年的一篇文章中心理科学的最新方向，美国科学院院士David Geary(密苏里大学)提出，线粒体的功能可能与智力、健康和衰老有关。

以下是生物学、心理科学和神经科学在细胞器领域交叉的新兴研究，这些研究继续吸引着各个领域的研究人员。金宝搏官网登录

线粒体可能整天都是“细胞的发电站”，但显然还有一系列其他活动。

帕格里亚里尼和鲁特(2013)

从细胞的动力到细胞死亡的媒介

线粒体是细胞的一部分——细胞器——具有典型的双层膜。细胞中线粒体的数量因生物体、组织和细胞类型而异。线粒体存在于除红细胞外的所有人体细胞中。

关于线粒体最惊人的事实之一是它们有一些自己的DNA(在人类中，它被认为只从母亲那里遗传，尽管最近的一项研究发现了线粒体DNA的父系遗传的可能证据;Luo et al.， 2018);它们还具有转录DNA和合成蛋白质的能力。这些和其他独特的特征使线粒体与细菌相似;事实上，研究人员提金宝搏官网登录出，线粒体最初是细菌，最终与微生物建立了共生关系——微生物生活在它们体内，为它们提供能量，并最终使它们进化成由多个有核细胞组成的生物体，包括人类(Kramer & Bressan, 2018)。

从19世纪对线粒体的第一次观察开始，一直到20世纪70年代末，科学家们发现了线粒体如何产生能量(三磷酸腺苷或ATP)和电池的许多细节。但到了20世纪80年代，尽管人们对线粒体的兴趣持续了几十年，但线粒体不再是一个热门的研究课题。然而在1998年，科学出版了一期特刊，重新激起了科学界的热情。当时，几个实验室已经确定线粒体和线粒体蛋白在程序性细胞死亡中起着重要作用(有关综述，见Green & Reed, 1998)。

在接下来的几十年里，研究人员继续详细研究线粒体在细胞金宝搏官网登录死亡和衰老中的作用，以及线粒体功能障碍如何与罕见和常见的人类疾病有关。线粒体除了在生物能量过程中发挥作用，或如何向细胞提供和使用能量之外，还在钙离子的储存中发挥重要作用，钙离子对于细胞间的信号传导、激素协调和神经递质的释放非常重要。鉴于线粒体在细胞代谢中的重要作用，线粒体功能障碍与影响我们身体几乎每个器官和系统的疾病有关，并且在1994年，术语“线粒体医学”开始使用(Kaplan et al.， 2015)。此外，考虑到线粒体DNA对氧化应激、突变和大脑高能量需求的易感性，线粒体DNA中的线粒体功能障碍与一些精神障碍有关(Kaplan et al.， 2015)，引起了神经科学家和心理学家的关注，这并不奇怪。由此产生的研究表明，“线粒体可能整天都是‘细胞的发电站’，但显然还有一系列其他活动，”大卫·j·帕格里尼(圣路易斯华盛顿大学医学院)和贾里德·鲁特(犹他大学)在2013年写道。

大脑中的线粒体

2018年的一篇文章中心理科学视角， Peter Kramer和Paola Bressan(帕多瓦大学)回顾了线粒体功能与精神功能障碍之间关联的证据。例如，他们指出，线粒体为神经元放电提供能量，并帮助调节这一过程所需的化学反应。每当神经元放电时，钠离子就会进入其中。如果有足够的钠离子进入，通道就会打开，让钙离子也进入神经元。为了使神经元再次放电，钠离子和钙离子必须同时离开神经元。线粒体会暂时将钙离子锁住，并为其他细胞结构提供能量来锁住钙离子。但如果线粒体碰巧积累了过多的钙，它们就会破坏自己和宿主神经元。当神经元放电过度时，如癫痫发作时，就会发生这种情况。

当这个过程按照预期进行时，钙水平的上升会使神经元对未来的刺激反应更灵敏。同样，钙含量降低会使神经元反应迟钝。线粒体会影响这些通过加强或消除能量连接，反应能力会发生变化，这被称为“突触可塑性”。ATP也可以作为一种神经递质发挥作用，例如，在受伤后，通过告诉细胞“溢出”ATP来发出疼痛信号，并激活受影响细胞外的受体(Wirkner et al.， 2007)。此外，线粒体产生类固醇激素和神经类固醇的前体，这些激素和神经类固醇可以影响学习、记忆和心理健康。当激素和神经递质过量或不再需要时，线粒体的任务是将它们分解或储存起来。

线粒体功能失调的后果

当线粒体受损或功能失调时会发生什么?Kramer和Bressan引用Boesch et al.(2011)的话指出，受损的线粒体不仅可以修复，而且如果修复失败，仍在工作的部分可以回收。一对故障的线粒体融合在一起，重新配置，然后再次分离，产生一个具有纯功能成分的线粒体和另一个具有受损或破坏成分的线粒体(Youle & van der Bliek, 2012)。然而，有太多功能失调线粒体的细胞本身也会变得功能失调;在这个阶段，它们指示线粒体杀死它们，然后自我毁灭。当这个过程被破坏时，就会导致疾病。

由于人脑消耗了至少20%的线粒体产生的能量，并且神经元的氧化代谢速度比其他细胞快10倍(bassassanger et al.， 2011)，线粒体功能障碍会对其产生很大影响。神经元总是在使用能量，尤其是在突触上，当线粒体功能失调时，它们必须被破坏和替换，要么在突触上，要么在被运输出去之后。这些破坏和运输过程中的失败与神经退行性疾病(Martinez-Vicente, 2017)、阿尔茨海默病和帕金森病的发病有关(Correia et al.， 2016;Shlevkov & Schwarz, 2017)，甚至精神分裂症和抑郁症(Deheshi et al.， 2013)， Kramer和Bressan指出。

功能失调的线粒体可以产生更高水平的活性氧(ROS;反应性化学分子(含氧，由正常呼吸过程产生)，会引起氧化应激，损害细胞结构、DNA、RNA和蛋白质(Lei et al.， 2014)。ros诱导的损伤会导致细胞死亡、神经退行性疾病，甚至正常衰老。较高浓度的活性氧与注意力缺陷/多动障碍(ADHD;Ceylan et al.， 2012)，双相情感障碍(Andreazza et al.， 2008)，偏执型精神分裂症(Dietrich-Muszalska et al.， 2012)和自闭症谱系障碍(Frye & Rossignol, 2011)。

此外，2008年的一项研究将线粒体功能与抑郁和躯体症状联系起来。具体来说，Gardner和Boles表明，慢性抑郁症患者体内ATP生成(如所述，线粒体功能)的减少与更严重的躯体症状有关。鉴于这些结果，卡普兰及其同事在2015年写道:“身体不适的严重程度可能是ATP产生低的标志，也可能是精神症状的严重程度的标志。”克雷默和布雷桑还探讨了线粒体功能失调对神经元功能的影响，这可能有助于解释为什么“精神分裂症患者经常抑郁，自闭症患者经常焦虑，唐氏综合症患者倾向于发展为早期痴呆，而当前的抑郁症预示着以后的痴呆。”

当线粒体老化时

了解线粒体如何促进人类大脑功能，也可以揭示它们对健康大脑衰老和一些与衰老相关的神经系统疾病的影响。

生物化学家Denham Harman将衰老描述为变化的渐进积累，最终导致“对疾病和死亡的易感性不断增加”(Harman, 1981)。他的“自由基衰老理论”(1956年)认为，衰老以及与年龄相关的退行性疾病是自由基(线粒体产生的活性氧)攻击细胞和组织的结果。具体来说，ROS产生和抗氧化防御(另一种线粒体功能)之间的不平衡会损害细胞功能。这种现象不仅在正常衰老中观察到，而且在许多涉及线粒体功能障碍的病理病例中也观察到(见Grimm & Eckert, 2017)。

此外，随着年龄的增长，细胞失去了循环利用细胞器和大分子的能力。这也会导致线粒体功能障碍，向细胞提供能量的能力受损，氧化应激增加，反过来又会损害线粒体。随着年龄的增长，线粒体DNA的突变也会增加，并最终导致细胞死亡(见Rango & Bresolin, 2018)。

其他研究人员金宝搏官网登录将衰老与大脑特定区域(黑质)多巴胺能神经元线粒体DNA的突变联系起来(例如，Kraytsberg等人，2006)。在帕金森病患者中也发现了类似的突变(Rango & Bresolin, 2018)，这是一种神经退行性疾病，症状包括僵硬和静息性震颤。在灵长类动物中，神经元衰老(神经元老化并停止分裂但不死亡的过程)与线粒体功能改变和运动能力下降有关:老年动物的运动活动比年轻动物少，黑质和壳核中的ATP合成减少(Pandya et al.， 2015)。这些发现尤其重要，因为大约一半的85岁以上的人表现出轻微的帕金森症状(Biskup & Moore, 2006)。总的来说，与线粒体功能障碍相关的变化似乎与帕金森病和衰老有关(Rango & Bresolin, 2018)。

此外，黑质中受损的线粒体DNA可能会导致一些随着年龄增长而出现的运动问题，以及其他衰老结果。在一项对小鼠的研究中，研究人员发现证据表明，金宝搏官网登录线粒体DNA受损的啮齿动物表现出多巴胺能神经元减少和衰老迹象，包括骨质疏松、脊柱后凸(即驼背)和体重减轻(Trifunovic et al.， 2004)。

研究还表明，线粒体通过融合和裂变(分别延长和缩短)的调节过程改变其形状，并在神经元部分之间主动移动(例如，Chan, 2012)。这些形态和功能变化受细胞外信号和代谢环境的影响，并可能影响细胞衰老过程。

2014年的一篇文章中美国国家科学院院刊西奈山伊坎医学院的Yuko Hara和他的同事探索了恒河猴衰老、线粒体形态和认知之间的关系。他们发现，在与工作记忆相关的大脑区域，年轻的猴子有正常形状的线粒体，而年老的猴子由于氧化应激而有许多异常形状的线粒体。这些形状异常的线粒体的存在与工作记忆的下降有关。然而，雌二醇，一种具有抗氧化作用的激素，被证明可以改变这种存在和工作记忆障碍。因此，Hara和同事们的发现表明，“激素替代疗法对认知衰老有益，部分原因是通过促进PFC(前额皮质)的线粒体和突触健康。”

神经退行性疾病和线粒体功能障碍

年龄是神经退行性疾病的主要风险因素(Niccoli & Partridge, 2012)，其中包括阿尔茨海默病，该病始于认知症状，如难以记住最近发生的事件，随着病情的发展，会导致身体功能丧失和死亡。在65岁及以上的美国人中，阿尔茨海默氏症的患病率预计将从今天的600万增长到2050年的1270万，除非在预防、减缓或治疗这种疾病方面取得医学突破(见阿尔茨海默氏症协会)2021年阿尔茨海默病事实和数据报告)。不出所料，线粒体也与阿尔茨海默病有关。

阿尔茨海默病的最早迹象之一，甚至出现在组织病理学标志物和症状出现之前，是葡萄糖摄取减少，与大脑生物能量过程的变化一致(Gibson & Shi, 2010)。研究表明，在阿尔茨海默病患者中，参与记忆过程的大脑区域(如海马、颞叶和顶叶)的葡萄糖代谢率降低了20%至30% (Kapogiannis & Mattson, 2011)。虽然研究仍在进行中，但一些研究者提出了“线粒体级联假说”来解释阿尔茨海默氏症的发病(Swerdlow & Khan, 2004)。根据这一假说，遗传因素影响了线粒体的功能，而线粒体功能反过来又传递了对阿尔茨海默氏症的易感性。因此，线粒体功能障碍是导致该疾病的一系列事件的主要触发因素。这一假设仍在测试中，但在阿尔茨海默病患者中，线粒体形态和数量、生物能量过程、线粒体生物发生(即新线粒体的形成)以及线粒体运输和破坏(即线粒体自噬)似乎都受到了损害(有关综述，参见Cenini & Voos, 2019)。

保持线粒体健康

尽管对线粒体及其与衰老关系的研究仍处于初期阶段，无法提供结论性建议，但有两种干预措施有望改善与衰老线粒体相关的结果:靶向药理学方法，如抗氧化剂(如银杏叶)和生活方式的改变(Cenini & Voos, 2019)。

关于生活方式的改变，Martin Picard(宾夕法尼亚大学)和APS William James Fellow Bruce S. McEwen(洛克菲勒大学)在2014年的一篇评论中建议美国国家科学院院刊锻炼和其他形式的体育活动可能通过支持健康的线粒体动力学和诱导线粒体生物发生而有益于大脑。皮卡德和麦克尤恩写道:“从生物能量的角度来看，大脑是如何工作的，如何对环境做出动态反应的，我们的一系列方法可以促进大脑的适应性，并在衰老过程中保持大脑功能。”

同样，克雷默和布雷桑强调了生活方式选择对于减缓与年龄相关的衰退的重要性。

睡眠可以通过消除β -淀粉样蛋白来帮助大脑排毒，β -淀粉样蛋白是一种积累过多会损害神经元和线粒体的物质(Huang et al.， 2012)。睡眠不足会损害线粒体，干扰学习和记忆，最终导致痴呆和死亡(参见Kramer & Bressan, 2018)。

运动似乎可以保持线粒体DNA的健康，减少突变，以及其他好处(Cao et al.， 2012)。在长时间的运动中，身体和大脑继续消耗能量，而通常的能量来源葡萄糖则被消耗殆尽。当这种情况发生时，线粒体必须使用不同的“燃料”，产生一系列反应，最终触发脑源性神经营养因子(BDNF)的产生，BDNF是一种刺激神经元和突触生长和修复的蛋白质。

适度饮食还可能促进线粒体繁殖和ATP生成，并保护包括神经元在内的细胞。这些影响可能通过与锻炼时相同的葡萄糖消耗机制发生(例如，Gano et al.， 2014)。

均衡的饮食还可以减少线粒体的氧化应激，促进线粒体和细胞的健康(Cenini & Voos, 2019)。例如，地中海饮食的特点是富含橄榄油、未精制谷物、水果、蔬菜和鱼，似乎与降低阿尔茨海默病的发病率有关(例如，Karstens等人，2019)。

压力管理(例如，通过冥想或其他放松技术)可以减少自由基损伤并保护线粒体，支持ATP的产生及其在细胞中的使用(Bhasin et al.， 2013)。长期和强烈的压力会抵消BDNF，增加自由基的产生，降低线粒体产生ATP的能力，并锁定细胞能量生产所需的钙。

除了这些方法之外，更好地了解衰老背景下的线粒体，特别是大脑衰老，可能有助于确定可以改善衰老结果甚至预防神经退行性变的治疗方法(Grimm & Eckert, 2017)。只有包括生物学家、神经学家和心理学家在内的跨学科团队共同努力，更多地了解线粒体在所有人类功能中所起的核心作用，才有可能理解这一点。吉尔里在《科学》杂志2019年的一篇文章中写道，将线粒体功能置于许多身体、精神和神经疾病以及正常衰老的核心，“可能有助于确定遗传和环境对智力发展的影响，以及与年龄相关的认知能力下降的速度。心理科学的最新方向。更重要的是，他继续说，“针对特定疾病(如阿尔茨海默氏症)的新兴线粒体疗法可能被证明是广泛有用的，特别是在改善环境和年龄相关的健康和认知损害方面。”

参考文献

阿尔茨海默氏症协会。(2021)。2021阿尔茨海默病的事实和数据。阿尔茨海默病和痴呆症，第17页(3), 327 - 406。https://doi.org/10.1002/alz.12328

blanger, M.， Allaman, I.和Magistretti, P. J.(2011)。脑能量代谢:关注星形细胞-神经元代谢合作。 细胞代谢, 14(6), 724 - 738。

Biskup, S.和Moore, D. J.(2006)。有害缺失:线粒体、衰老和帕金森病。 Bioessays, 28(10) 963 - 967。https://doi.org/10.1002/bies.20471

Boesch, P.， Weber-Lotfi, F.， Ibrahim, N.， Tarasenko, V.， Cosset, A.， Paulus, F.， Lightowlers, R. N.， & Dietrich, A.(2011)。细胞器中的DNA修复:途径，组织，调节，疾病和衰老的相关性。 生物化学与生物物理学——分子细胞研究, 1813(1), 186 - 200。https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2010.10.002

曹,X。,赵,z,周,h . Y。陈,g . Q。&杨h . j .(2012)。运动强度对小鼠腓肠肌线粒体DNA拷贝数和突变的影响。分子医学报告，6, 426 - 428。https://doi.org/10.3892/mmr.2012.913

Cenini, G.， & Voos, W.(2019)。线粒体作为阿尔茨海默病治疗的潜在靶点:最新进展。 药理学前沿, 10第902条。https://doi.org/10.3389/fphar.2019.00902

陈，d.c.(2012)。融合和裂变:对线粒体健康至关重要的相互关联的过程。 遗传学年度回顾, 46, 265 - 287。https://doi.org/10.1146/annurev-genet-110410-132529

Deheshi, S, Pasqualotto, B. A.和Rintoul, G. L.(2013)。神经精神疾病中的线粒体贩运。疾病神经生物学，51, 66 - 71。https://doi.org/10.1016/j.nbd.2012.06.015

恩斯特，L.和沙茨，G.(1981)。线粒体:历史回顾。 细胞生物学杂志, 91(3), 227 - 255年代。

Frye, r.e.， & Rossignol, d.a.(2011)。线粒体功能障碍可以将与自闭症谱系障碍相关的各种医学症状联系起来。 儿科研究, 69(8), 41-47。https://doi.org/10.1111/j.1469-8749.2011.03980.x

Gardner, A.和Boles, R. G.(2011)。超越5 -羟色胺假说:线粒体、炎症和重度抑郁症和情感谱系障碍中的神经变性。 神经精神药理学与生物精神病学进展, 35(3), 730 - 743。https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2010.07.030

Geary, d.c.(2019)。生命的火花，智慧、健康、衰老的统一。 心理科学的最新方向, 28(3), 223 - 228。https://doi.org/10.1177/0963721412469398

格林，D. R，里德，J. C.(1998)。线粒体与细胞凋亡。 科学, 1309 - 1312。https://doi.org/ 10.1126 / science.281.5381.1309

格林，A.和埃克特，A.(2017)。脑老化和神经退化:从线粒体的观点。 神经化学杂志, 143(4), 418 - 431。https://doi.org/10.1111/jnc.14037

哈曼，D.(1981)。老化过程 美国国家科学院院刊, 78(11), 7124 - 7128。

Huang, Y.， Potter, R.， Sigurdson, W.， Santacruz, A.， Shih, S.， Ju, Y - e .。，Kasten, T., Morris, J. C., Mintun, M., Duntley, S., Bateman, R. J. (2012). Effects of age and amyloid deposition on Aß dynamics in the human central nervous system.神经病学档案，69, 51-58。https://doi.org/10.1001/archneurol.2011.235

Kaplan, b.j.， Rucklidge, j.j.， Romijn, A.， and McLeod, K.(2015)。营养心理健康的新兴领域:炎症、微生物组、氧化应激和线粒体功能。 临床心理科学, 3.(6), 964 - 980。https://doi.org/10.1177/2167702614555413

Karstens, A. J, Tussing-Humphreys, L.， Zhan, L.， Rajendran, N.， Cohen, J.， Dion, C.，夏虹，J. Z.，和Lamar, M.(2019)。地中海饮食与健康老年人痴呆认知和神经影像学表型的关系美国临床营养学杂志, 109(2), 361 - 368。https://doi.org/10.1093/ajcn/nqy275

克莱默，P.和布雷桑，P.(2018)。我们(母亲)的线粒体和我们的思想。 心理科学视角, 13(1), 88 - 100。https://doi.org/10.1177/1745691617718356

Kraytsberg, Y.， Kudryavtseva, E.， McKee, a.c.， Geula, C.， Kowall, n.w.， & Khrapko, K.(2006)。线粒体DNA缺失在老年人类黑质神经元中大量存在并导致功能损伤。 自然遗传学, 38(5), 518 - 520。

Niccoli, T.， & Partridge, L.(2012)。衰老是疾病的风险因素。 当代生物学, 22(17), R741-R752。https://doi.org/10.1016/j.cub.2012.07.024

Pagliarini, D. J, Rutter, J.(2013)。线粒体生物化学新时代的标志。 基因与发育, 27(24), 2615 - 2627。https://doi.org/10.1101/gad.229724.113

Pandya, J. D, Grondin, R.， Yonutas, H. M.， Haghnazar, H.， Gash, D. M.， Zhang, Z.， Sullivan, P. G.(2015)。在非人灵长类动物衰老模型中，基底节区线粒体生物能量和钙缓冲能力的降低与运动缺陷相关。 衰老的神经生物学, 36(5), 1903 - 1913。https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2015.01.018

皮卡德，M.和麦克尤恩，B. S.(2014)。线粒体影响大脑功能和认知。 美国国家科学院院刊, 111(1)、7 - 8。https://doi.org/10.1073/pnas.1321881111

兰戈，M.和Bresolin, N.(2018)。脑线粒体，衰老和帕金森病。 基因, 9(5), 250年。https://doi.org/10.3390/genes9050250

Swerdlow, R. H.和Khan, S. M.(2004)。散发性阿尔茨海默病的“线粒体级联假说”。医学假说，63(1) 8-20。https://doi.org/10.1016/j.mehy.2003.12.045

杨乐，r.j.， and van der Bliek, a.m.(2012)。线粒体裂变、融合和压力。 科学, 337(6098), 1062 - 1065。https://doi.org/10.1126/science.1219855